Therapieziele sind eine Verbesserung der Symptomatik, der Lebensqualität und des Überlebens. Zur Beurteilung des Behandlungserfolgs werden Veränderungen der funktionellen Kapazität (6 Minuten-Gehtest, Ergometrie, etc) und der Hämodynamik herangezogen. Prinzipiell sollte das Management von PH-Patientinnen und PH Patienten spezialisierten Zentren überlassen werden.

Allgemeine Maßnahmen

Generell sollten betroffene Patientinnen und Patienten physische Anstrengung meiden, da diese zur dramatischen Steigerung des Pulmonalgefäßdrucks führen kann. Weiters ist auf effiziente Infektionsprophylaxe und aggressive Infektionsbehandlung zu achten. Da 50% aller Schwangerschaften bei PH-Patientinnen letal enden, ist eine strenge Kontrazeption empfohlen.

Pharmakologische Therapie

1. Orale Antikoagulation

Thromben in den kleinen Widerstandsgefäßen der Lunge sind ein häufiges Phänomen bei PH. Basierend auf einer prospektiven und zwei retrospektive Studien wird eine orale Antikoagulation aller Patientinnen und Patienten mit iPAH empfohlen. Als Zielwert empfiehlt die European Society of Cardiology (ESC) eine INR von 1,5-2,5. Bezüglich der Antikoagulation bei assoziierten Formen der PAH gibt es nur wenige Daten. Nach internationalem Expertenkonsensus wird diesen Patientinnen und Patienten erst in fortgeschrittenem Stadium der Erkrankung (z.B. Patientinnen und Patienten unter kontinuierlicher i.v. Therapie) eine Antikoagulation empfohlen. Bei Patientinnen und Patienten mit CTEPH ist eine orale Antikoagulation mit einer Ziel INR von 2,5–3,5 indiziert, um ein erneutes thrombotisches Geschehen zu verhindern.

2. Diuretika

Diuretika werden zur Behandlung der Rechtsherzinsuffizienz verwendet, die bei fortgeschrittenem Krankheitsverlauf zu Aszites und peripheren Ödemen führen kann. Durch ihre Aldosteron-antagonisierende Wirkung werden kaliumsparende Diuretika bevorzugt, die einmal täglich verabreicht werden. Klinische Studien fehlen allerdings in diesem Patientenkollektiv, daher bleiben die Wahl der Substanzklasse und die Dosierung der Erfahrung des behandelnden Arztes überlassen.

3. Sauerstoff

Der Großteil der Patientinnen und Patienten mit PAH hat nur eine milde arterielle Hypoxämie. Patientinnen und Patienten mit offenem Foramen ovale können eine beträchtliche Hypoxämie entwickeln. Obwohl es derzeit keine konsistenten Studiendaten gibt, empfiehlt die ESC eine Sauerstofftherapie für alle Patientinnen und Patienten.
4. Digitalis und Dobutamin

Es konnte gezeigt werden, dass eine kurzzeitige intravenöse Gabe von Digoxin bei iPAH zu einer leichten Verbesserung des Herzzeitvolumens und einer signifikanten Reduktion des zirkulierenden Norepinephrins führte [29]. Da allerdings keine Daten existieren, die einen Effekt einer Langzeittherapie mit positiv inotropen Substanzen belegen, bleibt der Einsatz dieser Substanzen dem behandelnden Arzt überlassen.

5. Spezifische Vasodilatatoren

Zur Therapie der PAH steht derzeit eine Reihe von spezifischen Vasodilatatoren zur Verfügung. Die gelisteten Substanzen sind aufgrund positiver Studienergebnissen von internationalen Fachgesellschaften empfohlen.

5.1. Kalzium-Kanal-Antagonisten. Der Einsatz von Kalzium-Kanal-Antagonisten ist nur bei echten hämodynamischen Respondern mit idiopathischer PAH gerechtfertigt. Der Erfolg der Behandlung muss konsequent dokumentiert werden. Wenn Patientinnen und Patienten, die per definitionem als „akute Responder“ bezeichnet werden, unter Kalziumkanal-Blocker-Therapie nicht die funktionellen Stadien I oder II erreichen, sollte eine alternative oder zusätzliche PAH-Therapie angedacht werden. Die in Studien verwendeten Substanzen waren Nifedipin (120–240 mg/Tag) oder Diltiazem (240–720 mg/Tag). Limitierend für diese Therapie sind vor allem arterielle Hypotonie und Beinödeme.

5.2. Beta-Blocker. Nach der Empfehlung der Guidelines sind beta-Blocker wegen ihrer negativ-inotropen Wirkung in der PH kontraindiziert. Rezente Daten widersprechen diesem Dogma, in einem Tiermodell konnte nämlich der günstige Effekt von Betablockern illustriert wird [30].

5.3. Synthetisches Prostazyklin und Prostazyklinanaloga. Prostanoide haben vasodilative, antiproliferative, antiinflammatorische und antikoagulatorische Wirkung.  Die gegenwärtigen Leitlinien (1) empfehlen den Einsatz subkutaner oder intravenöser Prostazyklinanaloga bei hohem Risiko bereits als initiale Therapie in Kombination mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten und einem Phosphodiesterase V Inhibitor. Nachdem die positiven Effekte einer frühen Kombinationstherapie mit Prostazyklinanaloga nicht nur bei hohem Risiko (2) gezeigt werden konnten, sondern auch bei PatientInnen mit intermediär-hohem Risiko (3), empfehlen die Guidelines den Einsatz von Prostazyklinanaloga zusätzlich zur Initialtherapie bei PatientInnen mit intermediär-hohem Risiko beim ersten Follow-up.

5.3.1. Epoprostenol (Flolan®) wird intravenös verabreicht. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit (3 bis 5 min) wird es ambulant mit Hilfe einer tragbaren Infusionspumpe, die mit einem permanenten Zentralvenenkatheter (Hickman) in Verbindung steht, verabreicht. Die Dosis kann nach Bedarf und Verträglichkeit verändert werden, limitierend ist hier das Auftreten von Nebenwirkungen wie gastrointestinale Symptome, Kopfschmerzen, Kieferschmerzen, Durchfall, Flush, Übelkeit, Gelenkschmerzen oder Hypotonie. Üblicherweise wird unter stationären Bedingungen mit einer Dosis von 2 ng/kg/min begonnen und abhängig von Symptomen der PAH und Nebenwirkungen auftitriert. Nach Meinung der meisten Experten beträgt die optimale Dosis einer chronischen Therapie 25-40 ng/kg/min, wobei eine individuelle Adaptierung erfolgen soll.

5.3.2. Treprostinil (Remodulin®, Trisuva®) wird subkutan oder intravenös verabreicht. Die Wirkung ist ähnlich gut wie die seines Verwandten Epoprostenol, jedoch stellt die deutlich längere Halbwertszeit von etwa vier Stunden einen deutlichen Sicherheitsvorteil im Fall von Fehlfunktionen der Infusionspumpe dar. Schmerzhafte Reaktionen an der Einstichstelle sind bei subkutaner Verabreichung von Treprostinil häufig, können in der Regel aber mit spezifischen Maßnahmen gut kontrolliert werden.  Subkutanes Treprostinil ist seit 2002 zugelassen, seit 2019 auch für die Therapie der inoperablen CTEPH. Bei intravenöser Gabe kann Treprostinil mittels einer extern tragbaren Infusionspumpe oder einer implantierbaren Infusionspumpe verabreicht werden. Die Dosissteigerung und Anpassung der Dosis erfolgen immer individuell, es konnte gezeigt werden, dass höhere Dosen einen positiven Effekt auf das Überleben haben (4). Von Bedeutung ist, dass die oben erwähnten Lokalreaktionen nicht dosisabhängig sind, höhere Dosen sind also nicht mit stärkeren lokalen Beschwerden verbunden.  Inhalatives und orales Treprostinil ist in Europa nicht zugelassen.

5.3.3. Inhalatives Iloprost (Ventavis®) ist studienmäßig gut belegt, allerdings in der Praxis nahezu ausschließlich eine Zusatzbehandlung. Ein Grund dafür dürfte sein, dass Iloprost wegen der kurzen Halbwertszeit in 90minütigen Intervallen eingenommen werden muss. Es ist seit 2004 für die funktionellen Klassen NYHA III und IV zugelassen. In randomisierten Studien konnte eine Verbesserung hinsichtlich Leistungsfähigkeit, NYHA-Klasse und Hämodynamik beobachtet werden [33].

5.3.4. Selexipag ist der erste selektive, oral verabreichbare Prostazyklin-Rezeptor-Agonist. Diese Substanzklasse ist einzigartig und neu. In einer plazebo-kontrollierten Doppelblindstudie konnte eine statistisch signifikante Verminderung des pulmonalen Gefäßwiderstands (PVR – als primärer Endpunkt der Studie) nach 17 Wochen gezeigt werden. Mit einer Senkung des PVR um 30% wurde damit der primäre Endpunkt auf hohem statistischem Signifikanzniveau erreicht.

5.4. Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA). Endothelin (ET) ist ein starker Vasokonstriktor, der bei PH Patientinnen und Patienten vermehrt gebildet wird und zu Vasokonstriktion und Remodeling führt. Endothelin stimuliert außerdem die Proliferation von glatten Muskelzellen der Pulmonalgefäße. Zwei Endothelin-Rezeptoren sind bekannt (ET-A und ET-B), deren Blockade zu Gefäßerweiterung ohne Reflextachykardie und zur Verbesserung der endothelialen Funktion führt. Der Endothelin-1 Plasmaspiegel korreliert mit Schweregrad und Prognose der Erkrankung.

5.4.1 Bosentan (Tracleer®) ist ein „dualer ERA“, d.h. es blockiert den Endothelin Rezeptor A und B. Studien haben gezeigt, dass Bosentan die körperliche Belastbarkeit, Hämodynamik und möglicherweise das Überleben von Patientinnen und Patienten mit PH verbessert. Allerdings trat bei 6% der Patient:innen eine reversible Erhöhung der Leberenzymwerte auf, weshalb monatliche Kontrollen der Transaminasen empfohlen werden. Auch bei Patientinnen und Patienten mit Eisenmenger Syndrom konnte eine Verbesserung der Hämodydnamik und funktionellen Kapazität erzielt werden (BREATHE 5- Studie) [34]. Erste Daten einer open-label Studie bei HIV-Patient:innen zeigen eine klinische Besserung unter Bosentan [35] und auch bei Patient:innen mit CTEPH belegen präliminäre Daten eine Besserung unter Bosentan [36].

5.4.2 Ambrisentan (Volibris®). Auch Ambrisentan inhibiert selektiv den Endothelin A–Rezeptor. In der ARIES Studie konnte die Wirksamkeit von Ambrisentan durch eine Verbesserung der 6 Minuten-Gehstrecke bzw. durch eine Verlängerung der Zeit bis zur klinischen Verschlechterung („time to clinical worsening“) belegt werden [38]. Ambrisentan ist seit Juni 2007 für PAH Patientinnen und Patienten in den funktionellen Klassen NYHA II und III zugelassen.

5.5. Phosphodiesterase (PDE-)Inhibitoren.

5.5.1. Sildenafil (Revatio®) ist ein PDE-5-Hemmer, der zur Behandlung der erektilen Dysfunktion entwickelt wurde (Viagra®). Durch eine Erhöhung der intrazellulären Konzentration von zyklischem GMP (cGMP) wird der Tonus der glatten Gefäßmuskulatur herabgesetzt. In klinischen Studien konnten eine bessere Leistungsfähigkeit und Hämodynamik unter Therapie gezeigt werden [39]. Seit Februar 2006 ist Sildenafil zur Behandlung der PAH in Österreich zugelassen.

5.5.2. Tadalafil (Adcirca®) ist ebenfalls ein PDE-5-Hemmer, der sowie Sildenafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion entwickelt wurde (Cialis®). Vorteil gegenüber Sildenafil ist die längere Halbwertszeit, die nur eine einmalige Tabletteneinnahme täglich erfordert (im Gegensatz zu dreimaliger Einnahme von Sildenafil), und die fehlende Wechselwirkung mit ERAs.

5.5.3. Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase. Prototyp dieser neuen Medikamentengruppe ist Riociguat, das derzeit in randmisierten Studien erprobt wird. Eine Phase 2 Studie hat Verbesserungen des 6 MWD gezeigt [40].

5.6. Kombinationstherapien. Bei fehlendem Ansprechen oder klinischer Verschlechterung unter Monotherapie werden zunehmend Kombinationstherapien propagiert, wobei man sich die unterschiedlichen pathobiologischen Mechanismen der zur Verfügung stehenden Therapien zunutze macht. Allerdings muss auf Medikamenten-Interaktionen (Drug-drug interactins) geachtet werden. So wurden beispielsweise Interaktionen zwischen Sildenafil und Bosentan berichtet (Erhöhung der Bosentan- und Erniedrigung der Sildenafil-Plasmaspiegel), wobei die klinische Relevanz dieser Beobachtungen noch nicht klar ist. Die ERA Bosentan und Sitaxentan sowie der PDE-5-Hemmer Sildenafil wirken besonders auf verschiedene CYP Enzyme, während dies bei Prostanoiden und dem ERA Ambrisentan nicht der Fall ist. Derzeit laufende Kombinationsstudien sollen mehr Klarheit zu Nutzen und Risiken verschiedener Kombinationen PAH-spezifischer Therapien bringen.

5.7. Therapiebeginn. Seit dem Weltsymposium über Pulmonale Hypertension in Dana Point 2008 wird nun auch für Patientinnen und Patienten, die sich erst in einem frühen Erkrankungsstadium befinden, eine gezielte Therapie empfohlen. Basis dieser Empfehlung sind Erkenntnisse aus drei randomisierten, plazebokontrollierten Studien, wo Patientinnen und Patienten in den NYHA Stadien II und III eingeschlossen wurden. Dabei konnte durch frühe Therapie mit Bosentan, Ambrisentan bzw. Sildenafil ein Benefit für diese Patientinnen und Patienten erzielt werden. In Europa sind die Endothelin-Rezeptor-Antagonisten Bosentan und Ambrisentan die einzigen Substanzen, die für die Behandlung der PAH im Stadium II zugelassen sind [41] [38, 39].

5.8. Therapie der „nicht-PAH Pulmonalen Hypertension“ (non – PAH PH). Die postkapilläre Form, d.h. die Pulmonale Hypertension assoziiert mit erhöhtem linksventrikulärem Füllungsdruck, ist die häufigste PH Form (postkapilläre PH). Dazu gehören alle Erkrankungen, die zu einem erhöhten linksventrikulären enddiastolischen Druck (LVEDP) führen, d.h. reduzierte systolische Funktion, diastolische Funktionsstörung und Klappenvitien. Hierbei soll eine Behebung bzw. Therapie der Grunderkrankung angestrebt werden. Eine spezifische Therapie kann aber in sehr seltenen Fällen indiziert sein, wenn die zugrunde liegende Erkrankung optimal therapiert, der PCWP normal oder minimal erhöht ist, der pulmonal vaskuläre Widerstand signifikant erhöht ist und durch eine PAH-spezifische Therapie eine Verbesserung des klinischen Zustands des/der Patient:in möglich erscheint. Diese Form der PH wird als „unproportionale“ oder „out of proportion“ PH bezeichnet, d.h. größer als der erhöhte linksventrikuläre Füllungsdruck bzw. die Lungenerkrankung vermuten lässt. Vor einer generellen Behandlung dieser Patientinnen und Patienten mit PAH-spezifischer Therapie soll aber gewarnt werden, bis klinische Studien einen Benefit für diese Patientinnen und Patienten belegen. Mögliche Nebenwirkungen von PAH spezifischer Therapie bei diesen Patientinnen und Patienten stellen Wassereinlagerungen, pulmonale Ödeme und Ventilations-Perfusions-Mismatch dar [42].